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诱导多能干细胞的衍生神经谱系三个相关讨论

标签:诱导多能干细胞

一、多巴胺神经元

帕金森氏病是第 二大较常见的神经退行性疾病,其特征是中 枢神经系统和PNS中几种神经细胞类型的逐渐丧失。尽管在很大程度上尚不清楚帕金森氏病的病因,但帕金森氏病中中脑多巴胺神经元的特异性丧失是该疾病的大多数运动症状的原因,目前用于帕金森氏病的大多数药物都旨在恢复多巴胺功能。


诱导多能干细胞


因此,数十年来,多巴胺神经元替代已被视为一种潜在的治疗策略。在世界范围内,已有300多名帕金森氏病患者使用人的胎儿组织证明了多巴胺神经元替代的可行性。然而,尽管长期体内多巴胺神经元存活和多巴胺分泌,使用胎儿多巴胺神经元的临床益处是适度的,并且患者的子集开发的麻烦的副作用,如移植物诱导的运动障碍。


开放标签和安慰剂对照研究的结果均在其他地方进行了详细讨论。尽管对这些胎儿组织移植研究的解释仍存在争议,但人们普遍认为,胎儿组织不是针对可与药理学和外科替代疗法进行临床竞争的未来疗法的合适细胞来源,而且需要克服基于干细胞的疗法胎儿组织的局限性成为一种有意义的治疗选择。


近十年,研究表明细胞的推导与脑多巴胺神经元样特性。但是,这些神经元缺乏子集的功能,例如与DNA结合的叉头盒蛋白A2(FOXA2)的表达,并且无法有效植入。我们近期建立了一种从诱导多能干细胞的衍生神经元的新协议,该协议基于细胞的更准确的发育模式。该协议的关键特征是细胞通过地板的过渡中间阶段,而不是过去尝试中使用的神经上皮中间阶段。


底板是一种短暂的发育结构,直到近期才与中脑多巴胺神经元发育有关。由此产生的底板衍生的多巴胺神经元具有真 正的中脑多巴胺神经元的遗传,生化和生理学特征,并且已经在帕金森氏病小鼠,大鼠和恒河猴模型中成功进行了测试。一个关键步骤是使用糖原合酶激酶(GSK),这是已经在几个另外的研究,因为然后复制策略的小分子抑 制剂经典Wnt信号的活化。这些数据强调了在植入前充分定义人多能干细胞来源的神经元身份的重要性。


二、纹状体神经元

亨廷顿舞蹈病是目前无法治疗的常染色体显性遗传神经退行性疾病,其特征是运动异常,认知能力下降和各种精神病。疾病的遗传原因是亨廷顿基因(HTT)中CAG重复序列的扩增。亨廷顿氏病患者中棘状纹状体神经元是受影响很严重的细胞类型。亨廷顿氏病的胎儿组织移植研究历史悠久旨在替代纹状体神经元。


与帕金森氏病类似,胎儿组织移植研究的数十年经验可能为将来基于hPSC的亨廷顿氏病治疗策略铺平道路。亨廷顿氏病的主要特征是需要恢复从纹状体到位于苍白球的苍白靶的远距离连接。近期的一项研究提出了一种在体内表达DARPP32(也称为PPP1R1B,它是多刺神经元的标志物)的存活神经元的协议)。它进一步提供了纹状体病变模型中传出的连通性和行为改善的证据,这表明了巨大的翻译潜力。但是,导致性能提高的关键因素仍然不清楚,因为新协议不包括新颖的策略,而是优化了现有条件(即声波刺猬(SHH)激活和WNT抑 制)。正在进行的发展研究旨在进一步完善DARPP32 +纹状体神经元的衍生。


三、胶质细胞

可植入的神经胶质细胞的衍生(例如通过使少突胶质细胞髓鞘化)提出了一系列不同的挑战,例如长期的发育时机。尽管早期研究表明具有少突胶质特性的细胞可以快速从人多能干细胞s衍生而来,但随后的研究认为,这些早期谱系细胞可能并没有真 正定型,需要进行数月的体内髓鞘形成才能成熟。


然而,那些早期的神经胶质前体已发展成为第 一个基于人多能干细胞的产品,以达到治疗脊髓损伤的临床试验。长期体外培养后,从少突胶质细胞系获得更多定型细胞在早期接触维甲酸和SHH激动剂时培养。近期的一项研究使用人源性多能干细胞的长期体外分化衍生的神经胶质前体,一般来说明了hPSC衍生的少突胶质细胞前体的翻译潜力,然后将其移植到髓磷脂的新生儿CNS中缺点小鼠。


在这些条件下,前体在体内显示出广泛的髓鞘再生,并显着延长了移植小鼠的寿命。但是,需要大量的体外移植前的分化(即125天)可能会妨碍临床翻译。此外,开发仅产生少突胶质细胞的培养条件可能是有利的,因为当前的移植物也含有许多星形胶质细胞。后面,将这些衍生的细胞移植到成年CNS的特定位置(其中细胞迁移可能受到更多局限)和大型动物模型(其中髓鞘再生的规模更具挑战性)将非常重要。目前正在使用源自hPSC的少突胶质细胞开发几种疗法。这些措施包括治疗罕见的遗传性疾病,晚期多发性硬化症以及患有脑照射的长期副作用的癌症患者。


诱导多能干细胞前景和未来的替代方案

诱导多能干细胞前景和未来的替代方案

由于诱导多能干细胞具有与胚胎干细胞相似的特性,且没有道德问题,因此这种多能干细胞在再生医学方面具有广阔的前景。另外,由于患者产生的诱导多能干细胞可能会保留某些亲代体细胞的遗传烙印

2020-12-22

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