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多能干细胞癌症类型-器官技术研究

标签:癌症类型

尽管在过去几十年中癌症研究,预防,检测和治疗方面取得了非凡的进步,但是癌症仍然是生活质量的主要威胁,在世界范围内具有很高的发病和死亡风险。例如,在美国,肺癌或结直肠癌的主要癌症类型的发病率在一定程度上下降,这是由于对癌症生物学的了解增加,因此预防效果得到了改善,而其他癌症类型(如肝癌或口腔癌)的发病率正在增加。


癌症类型


但是,癌症是一种异质性疾病,具有广泛的类型和亚型,可以根据其解剖位置,组织学外观和遗传构成进行定义。为了指导改进靶向治疗的方法,临床前模型系统对于更好地捕获肿瘤间和肿瘤内异质性至关重要。例如,动物癌症模型,特别是基因工程小鼠模型(GEMM),为癌症的细胞和遗传基础提供了重要见识。


然而,它们的应用是相当昂贵的,耗时的,并且经常不能被翻译成疗法,由于主要区别人类病理学和肿瘤发生。使用人类癌症模型,例如癌细胞系和患者来源的异种移植物(PDTX),克服了其中一些局限性:原则上,这些模型可以从更大的患者队列生成,更好地表现出肿瘤间的异质性。然而,这些模型也具有明显的缺点。癌细胞系往往不充分保留肿瘤内的体外细胞和遗传异质性,因为只有鲁棒和集落形成细胞(即克隆)可在培养物中维持长期的,这经常是遗传上不稳定。


此外,癌细胞系在体内缺乏肿瘤的细胞微环境,包括肿瘤基质和免疫浸润。在大多数情况下,癌细胞系也缺乏从正常组织中建立的作为对照的匹配细胞系。PDTX是通过将原发性患者的肿瘤材料移植到免疫功能低下的小鼠中而产生的[。这样,PDTX模型允许鼠起源的肿瘤基质的自发发展和转移的形成。因此,基于PDTX的方法可以对肿瘤及其微环境的某些关键方面进行建模。然而,PDTXs仍然缺乏人类所有的免疫成分,需要使用动物(可能导致鼠标所有的功能没有在人类癌症中找到),并且是既昂贵又耗时的。


这些传统多能干细胞癌症模型的一种有前途的替代方法是基于以下发现:成体干细胞(ASC)嵌入并在培养时会自发地自组织成三维(3D)有机型细胞结构,即所谓的类器官。富含细胞外基质(ECM)蛋白(例如基质胶或基底膜提取物(BME))的水凝胶。类器官技术的关键是提供给培养物的组织特异性生长因子混合物。在第 一个类器官模型系统的情况下-由Lgr5 +产生的鼠类小肠类器官肠上皮干细胞-生长培养基含有Wnt途径激动剂和LGR5 R-spondin-1配体,表皮生长因子和骨形态发生蛋白(BMP)途径抑 制剂Noggin。


通过设计一个生长因子鸡尾酒具体到每个干细胞类型,组织和物种,该协议适应于允许与其它鼠和人上皮组织类器官培养物的产生;如膀胱,乳腺癌,结肠(和直肠),子宫内膜,输卵管,肾,肝,肺,食道,口腔粘膜,胰腺,前列腺,唾液腺,皮肤表皮,胃和味蕾,以及较近的非哺乳动物组织,例如蛇毒腺。因此,还可以从组织块或同时包含上皮细胞和基质细胞的组织块生成富含ASC的上皮类器官。类器官允许干细胞长期扩增和它们自发分化成特化的组织细胞,在鼠小肠类器官中观察到的隐窝-绒毛分化较突出地看到或分层和角化鼠皮肤表皮类器官中描述以及鼠类和人类口腔上皮类器官。


长期分析进一步表明,ASC衍生的类器官在很大程度上在表型和遗传上保持稳定,反映出它们的起源组织。从不同的鼠和人体组织中产生类器官培养物的比较突变分析进一步表明,组织特异性突变签名可以使用类器官被定义。此外,类器官培养物适用于多种实验工具,包括单细胞转录组学,基因编辑和标记,整体安装成像,异种移植和共与其他细胞(例如免疫细胞)一起培养。


另一个补充的方法是为使用多能干细胞,即胚胎干细胞或诱导的多能干细胞类器官。PSC衍生类器官反射的各种类型的组织和器官,包括脑,肠,肾脏,和视网膜已经描述。由于PSC衍生的类器官通常在表型和转录上仍未成熟,因此与胚胎样组织更为相似,因此迄今为止,它们在癌症研究中的应用受到限制。在癌症研究中,PSC衍生的类器官的另一个重要缺点是各个肿瘤类器官中缺乏获得性癌症基因突变。因此,与直接从肿瘤活检组织中保存培养物中癌基因突变的类器官相比,这些模型对生物库或药物筛选的吸引力较小。但是,改进的方法可能会在将来的癌症研究中广泛使用PSC衍生的类器官模型。


有机样技术已经发展了十多年。它在全球众多研究小组中的快速实施,不仅在细胞和发育生物学领域,而且在临床前(癌症)研究领域都取得了许多突破。类器官技术在基础癌症研究中的应用提供了许多新的实验模型,并带来了许多新发现。随着癌症类器官生物活体库的建立,抗癌药物更广泛的测试和开发以及癌症患者群体更好的分层出现了新的可能性。凭借其多功能性,在体内情况下建模的强大能力以及快速发展的应用程序,类器官技术有望在未来继续对基础癌症研究和临床癌症治疗产生重大影响。


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固定免疫细胞的活性状态,保持细胞最佳的状态;如若对免疫细胞进行体外激活、增殖,通过过继性免疫治疗方式可以直接杀伤肿瘤或激发抗肿瘤免疫反应,从而治疗相应疾病;

2018-12-27

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