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(下)多能干细胞再生医学挑战和最新进展:推导非神经细胞类型

标签:推导非神经细胞

按需获取无限数量的特定细胞类型一直是多能干细胞再生医学的长期目标。随着人类多能干细胞(hPSC)的可用性以及其定向分化的协议大大改进,这种前景可能会成为多种疾病相关细胞类型的现实。在干细胞领域的较新进展表明,定向分化的“圣杯”(即,真实的无限数量的生成和遗传上匹配的细胞类型细胞疗法)确实可以转化成有效的治疗目前难治性疾病,尽管在人类进行此类翻译的过程中可能会出现新的挑战。


与定向分化的改善并行,已开发出新技术以在体外和体内评估干细胞来源的细胞类型的谱系,命运和功能。在这里,我们回顾了定向分化方面的一些较新突破,并讨论了它们对细胞治疗的意义。大规模和按需访问患者特异性细胞的能力对于人类疾病建模和基于hPSC的药物发现也至关重要。这些应用程序不在此处讨论,但已成为近期审查的主题。


在这篇综述中,多能干细胞再生医学挑战和较新进展分为上下两部分,分别从推导神经细胞类型和推导非神经细胞类型,介绍了从hPSC来源获得治疗相关细胞类型的较新突破,讨论了使这种进展成为可能的一些工具,并着重指出了临床翻译道路上的关键性后续步骤和挑战。


推导非神经细胞


神经系统以外的许多细胞谱系的治疗发展(例如hPSC衍生的肝脏,内皮细胞和胰岛以及可移植的造血干细胞)已成为主要的“障碍”。尽管有希望的体外标记数据,这些挑战包括有限的体内长期存活和功能整合。在这里,我们简要地讨论基于hPSC的用于心脏修复和胰岛细胞替代的细胞疗法的较新进展,这是两个例子,尽管在可预见的未来仍存在巨大挑战,但在可预见的将来已经取得了足够的进展来支持临床翻译


心脏细胞:鉴于心血管疾病是世界范围内主要的死亡原因,心肌细胞(构成心肌的细胞)的衍生已成为hPSC研究的重要目标。在过去的几年中,在开发针对心脏规格和功能性心肌细胞的既定方案方面已经取得了相当大的进步。目前正在开发的以高效率产生心脏细胞的两种较成功的策略之一是基于单层的分化,其基于分化的hPSC依次暴露于激活素A和BMP4。另一种策略是基于胚状体的分化范式,该范式遵循一系列更复杂的已定义模式信号。


两种策略目前都处于临床前开发阶段,最近的一篇论文显示了hESC衍生的心肌细胞的强大存活能力,以及这些细胞与宿主细胞结合并抑制受损心脏的心律不齐的能力。正在进行的研究证实了源自hESC的心肌细胞的强大存活能力,但报告了短暂性心律不齐的诱导作用,该过程在数周至数月内完全消失。未成熟的细胞瞬时表达起搏器细胞的特征,这可能导致自主触发心脏收缩的倾向。通过使用组织工程学方法等方法来提高细胞成熟度的方法,将是该技术在人类中临床翻译的主要说明。


胰岛细胞:对于I型糖尿病,以细胞为基础的治疗方法的开发一直是多能干细胞研究工作的前沿。与帕金森氏病和亨廷顿氏病相似,已有胎儿细胞移植方法的历史,在胰岛细胞置换的情况下,尸体材料也已移植(例如,埃德蒙顿协议)。I型糖尿病的一个特殊问题是,除了替换因疾病而丢失的特定细胞外,还需要解决潜在的自身免疫性疾病。


在过去的几年中,较优的协议已经开发了早期的内胚层和胰腺谱系从hPSCs诱导。主要的挑战是衍生出具有葡萄糖反应性的可移植细胞,这些细胞显示出高水平的胰岛素产生并且不共表达其他激素。绕过hPSC衍生的产生胰岛素的β细胞功能受限的策略是胰腺前体细胞的移植,随后在体内成熟。虽然在体内成熟似乎有助于功能性β细胞的衍生,增殖前体的使用可能会导致临床翻译的其他风险。


因此,当前的翻译工作包括开发封装技术以解决有关细胞过度生长的问题。开发具有临床意义的分化方案的另一个有价值的步骤是使用表面标记(例如CD142)富集具有较高的胰岛细胞体内生产能力的胰腺前体细胞。这些策略可以使当前的方案转向早期临床研究。然而,用于常规治疗I型糖尿病的长期竞争性基于hPSC的胰岛细胞疗法的发展可能需要新技术来获得具有完全可扩展性和功能性的hPSC衍生细胞,而无需进行广泛的研究。体内增殖和成熟。


干细胞研究已从优化hPSC分离的时代发展到正在进行或即将进行的早期临床试验。仍然存在的主要挑战是,定义一套可以从基于hPSC的方法中受益的更全面的人类疾病。此外,定向分化除了细胞命运规范外,还须包括控制细胞成熟的方法,以便获得用于再生医学的完整细胞类型和阶段。最后,尽管有临床前研究的希望,安全性问题仍然是一个重要问题。经过15年的hESC研究和距人类iPSC分离已有6年的时间,我们即将确定hPSC在人类疾病中的临床用途。


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